Nato a Faenza il 9 febbraio 1891 da una famiglia povera, rimane orfano di padre giovanissimo. La madre è allora costretta a fare i lavori più umili per poterlo mantenere agli studi. In giovane età ha modo di sperimentare le prime repressioni perpetuate ai danni degli operai dagli agrari e dall'esercito; è in quel periodo che matura la decisione di schierarsi al fianco dei più umili e degli oppressi, proposito a cui rimarrà fedele per tutta la vita.

Repubblicano nel 1908, contrario alla guerra di Libia nel 1911, protagonista nel 1914 della "settimana rossa" di Ancona, conosce il carcere in compagnia di un altro romagnolo illustre: Benito Mussolini, che all'epoca frequentava anch'egli gli ambienti dell'estrema sinistra e del movimento repubblicano. Ed è proprio a fianco di Benito che si dichiara "interventista rivoluzionario" nella grande guerra. Qui però le loro strade di fatto si dividono; Mussolini diventerà il fondatore del fascismo, mentre Nenni rimarrà come detto fedele al socialismo. Un avvenimento storico diventato celeberrimo lo illumina: coglie infatti nella marcia su Roma il disvelamento della natura reazionaria della democrazia borghese. Si oppone però alla fusione dei massimalisti con il Pcd'I e si batte per l'unità con i riformisti di Turati.

Nel 1925 fonda con Rosselli la rivista "Quarto Stato". Emigra poi a Parigi. Durante il ventennio fascista è uno dei massimi dirigenti del socialismo e dell'antifascismo italiano ed internazionale. Durante la guerra di Spagna nel 1936 è invece commissario politico nelle Brigate Internazionali e combatte al fianco di democratici provenienti da tutto il mondo. Proprio a partire dall'esperienza spagnola, vengono poste le basi dell'unità politica d'azione con i comunisti di Palmiro Togliatti. Dell'esperienza spagnola rimangono storiche testimonianze nei Diari personali ed in un libro dal titolo significativo, "Spagna", in cui, oltre a narrare le vicende storiche e politiche della guerra civile, vi è una raccolta di suoi discorsi che danno bene il senso di ciò che la vicenda spagnola ha rappresentato nella storia europea e nella vita degli antifascisti; tali scritti aiutano a comprendere, inoltre, quali furono gli errori delle democrazie europee, le stesse che assistettero inermi all'agonia e al dramma della Spagna.

Confinato a Ponza dopo la caduta del Duce, riesce ad andare a Roma e, nel periodo della Resistenza assume (con Sandro Pertini, Giuseppe Saragat e Lelio Basso), la guida del PSI finalmente riunificatosi sotto il nome di Partito Socialista di Unità Proletaria (PSIUP).

Gli anni del frontismo si esauriscono solo dopo l'invasione sovietica dell'Ungheria (1956) quando si riavvicina a Saragat, proponendo ed ottenendo la temporanea riunificazione tra le due diverse anime del socialismo italiano e, dopo aver intrapreso la via dell'autonomismo, giunge a collaborare con la DC di Fanfani e di Moro, con il PSDI di Saragat ed il PRI di Ugo La Malfa ed Oronzo Reale nei governi di centro-sinistra, diventa vice presidente del consiglio e poi ministro degli esteri. Subisce a sinistra la scissione del Psiup (1964) ma promuove nel 1966 la riunificazione con il Psdi di Saragat, destinata però a durare solo tre anni. L'ultimo suo significativo atto politico è l'appoggio dato al fronte divorzista nel referendum del 1974 voluto dalla DC di Fanfani e dal MSI di Almirante.

Nenni muore il 1 gennaio del 1980 quando ormai il suo partito è saldamente nelle mani del suo delfino, Bettino Craxi, che lo condurrà prima ad essere "l'ago della bilancia" della politica italiana e poi a concludere la sua gloriosa e centenaria storia nelle aule giudiziarie.